Szent Agathon pápa utódaként 682. augusztus 27 és 683. július 3. között Krisztus földi helytartója. A Liber Pontificalis ékesszólását, latin-görög nyelvtudását és énekkultúráját dicséri. Valószínűleg a lateráni Schola Cantorum növendéke, esetleg tanára volt. Valószínűleg már 681. februárjában megválasztották, de szentelésére csak a császári jóváhagyása után kerülhetett sor, amit a III. konstantinápolyi zsinatról visszatérő legátusok hoztak magukkal. Rövid pápaságának legkényesebb kérdése Honorius pápa ügye volt. A zsinati aktáiban, amelyeket alá kellett írnia, 3 alkalommal is rögzítették a monotheléták, köztük Honorius pápa elítélését.
Az ú. n. monofizita-vitában Sergius, Konstantinápoly pátriárkája (610-38) azzal próbálta megnyerni a monofizitákat, hogy Krisztusban ugyan két természetet tanított, de csak egy istenemberi működést és csak egy akaratot fogadott el. Ez volt a monotheletizmus eretneksége. Alexandriában a Severianusok monofizita pártját valóban megnyerte ezzel a kompromisszummal, ami ennek az újabb tévtannak bizonyos jelentőséget kölcsönzött. Sergiust Heraklios császár is támogatta, aki a vallási egységet sürgette, hogy a birodalom megerősödjék az előretörő perzsákkal várható összecsapás idejére. Sergius fő ellenfele Szent Sophronius (először szerzetes, majd 634-től Jeruzsálem pátriárkája) és Szent Maximus Confessor voltak.
Honorius pápa viselkedése ebben a kérdésben kifejezetten szerencsétlen volt. Sergius 634-ben fordult hozzá (kétségtelenül azért, hogy ellenfelét, Sophroniust megelőzze) és a probléma eldöntését kérte tőle. Levele nagy diplomáciai ügyességet árul el. Egyfelől eltúlozta a Severianusok visszatérésének jelentőségét, mintha velük az összes monofizita visszatért volna az Egyházba. Ezt – szerinte – azzal lehetett elérni, hogy Krisztusban olyan működési módot fogadtak el, melyre az atyáknál történt már utalás. Sophronius elutasította ezt a tanítást, de elutasításának alátámasztására nem tudott az atyák írásaiból bizonyítékot felmutatni. Ezért ő (m. m. Sergius) azt tanácsolta, hogy mindkét kifejezést kerülni kell, mivel az egyiket monofizitizmusként lehet értelmezni, a másikat viszont úgy, mintha Krisztusban két egymásnak ellentmondó akarat lenne.
Honorius pápa besétált az ügyesen felállított csapdába, és Sergiusnak adott igazat. Válaszleveléből (DS 487) azonban kitűnik, hogy nem volt eretnek érzületű, hanem nem látta át az ügyet, és elsietetten puszta szócsavarásként tekintette. Levele kétségen kívül súlyos tévedés volt, mivel az eretnek Sergius oldalára állt, anélkül, hogy előtte a valóságos helyzetbe elegendő betekintést nyert volna. Honorius azután sem változtatta meg álláspontját, hogy Szent Sophronius küldöttsége is megérkezett Rómába. Ehelyett Sophroniusnak hallgatást parancsolt. E magatartásával egy eretnekséget pártolt. De maga nem volt eretnek, miként ez Sergiusnak küldött második leveléből is kiderül (DS 488).
Honoriust a III. konstantinápolyi zsinaton eretnekként elítélték, bár Agathon pápa ezt nem akarta (DS 550, 552). II. Leó pápa ezt nem hagyta jóvá, hanem Honorius pápát csak kötelességmulasztásáért ítélte el.
II. Leó pápát kortársai nagy építkezőnek is tartották, hiszen több templomot és kolostort is felújított, és tartva egy újabb lombard támadástól, a legtöbb katakomba relikviáit átszállíttatta egy általa építtetett új templomba. 683. július 3-án halt meg.
